Sông Duero bắt nguồn từ các sườn dốc phía nam của Picos de Urbión (sơn hệ Ibérico) ở độ cao khoảng 2.160 m thuộc địa phận Duruelo de la Sierra của tỉnh Soria. Đoạn khởi nguồn này chảy qua các lớp đá có niên đại thuộc đại Cổ sinh, dài khoảng 73 km với độ dốc cao, tới 15 m/km để hạ độ cao xuống còn khoảng 1.100 m trên mực nước biển tại khu vực đập Cuerda del Pozo. Lưu lượng nước trung bình đo được trong khu vực này khoảng 150 m³/s.

Trong đoạn tiếp theo thuộc Tây Ban Nha dài khoảng 500 km, sông Duero chảy qua meseta Castilla và ngoằn ngoèo uốn khúc qua 5 tỉnh của cộng đồng tự trị Castilla và Leon: Soria, Burgos, Valladolid, Zamora và Salamanca, vượt qua các thành phố và thị xã như Soria, Almazán, Aranda de Duero, Tordesillas và Zamora. Độ dốc tại đây khá nhỏ, chỉ khoảng 1 m/km và con sông chở theo các bồi tích thuộc đại Tân sinh.

Trong khu vực này chỉ có một vài chi lưu lớn của sông Duero, quan trọng nhất trong số đó là sông Tormes chảy qua hai tỉnh Ávila và Salamanca, sông Pisuerga chảy qua Valladolid, sông Huebra, sông Esla chảy qua Benavente. Phần lớn khu vực này là bình nguyên với khí hậu bán khô cằn, mặc dù các chi lưu phía bắc thu nước từ dãy núi Cantábrica, làm cho nó trở nên ẩm ướt hơn, cộng với sự góp nước dồi dào từ các sông Tormes, Huebra và Águeda ở phía nam, do đó lưu lượng nước trung bình đo được trong khu vực này biến thiên trong khoảng từ 212 tới 490 m³/s. Nơi đây chủ yếu là gieo trồng lúa mì và ở một vài nơi, đặc biệt gần Aranda de Duero, trồng nho để sản xuất rượu vang, trong khu vực rượu vang Ribera del Duero. Chăn thả cừu cũng đóng vai trò quan trọng.

Chảy tới Salamanca và Zamora, trên biên giới với Bồ Đào Nha, sông Duero lại chảy qua các lớp đá granit đại Cổ sinh. Lòng sông bị thu hẹp và độ cao giảm đột ngột khoảng trên 400 m xuống chỉ còn chưa tới 150 m (khoảng 4 m/km). Ở đây có nhiều đập nước để phát điện, được chia đều giữa Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha theo thỏa thuận được ký giữa 2 quốc gia này năm 1927. Trên thủy trình dài 112 km này, con sông này tạo thành một phần của đường biên giới quốc gia giữa Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, trong khu vực với các hẻm núi hẹp, làm cho nó trở thành vật cản lịch sử để chống lại các cuộc xâm lấn và là đường phân chia ngôn ngữ. Khu vực cô lập này hiện nay được bảo vệ. Nó là Vườn thiên nhiên quốc tế Douro (Parque Natural de Arribes del Duero/Parque Natural de Arribes del Douro). Lưu lượng nước trung bình đo được trong khu vực này khoảng 570 m³/s.

Khi sông Douro chảy vào Bồ Đào Nha thì các trung tâm dân cư chính ít thấy hơn. Ngoại trừ Porto và Vila Nova de Gaia tại khu vực cửa sông thì các trung tâm dân cư đáng chú ý khác chỉ có Foz do Tua, Pinhão và Peso da Régua. Đoạn sông này dài khoảng 213 km. Từ cửa sông Águeda tới Đại Tây Dương ở Porto sông Douro có độ dốc thấp (0,6 m/km) với lưu lượng nước trung bình đo được tại Porto khoảng 650–675 m³/s. Các chi lưu nhỏ và chảy xuyên qua các hẻm núi để hòa vào sông lớn. Quan trọng nhất trong số này là sông Côa, sông Águeda, sông Tua, sông Sabor, sông Corgo, sông Tavora, sông Paiva, sông Tâmega và sông Sousa. Các con sông nhỏ, nước chảy xiết này không phù hợp cho giao thông thủy. Khu vực vang Alto Douro, một khu vực nằm trong thung lũng Douro ở Bồ Đào Nha được UNESCO phân loại như là Di sản thế giới[1].

Tại Bồ Đào Nha, sông Douro chảy qua các districto như Bragança, Guarda, Viseu, Vila Real, Aveiro và Porto. Porto là thành phố trung tâm lớn tại miền bắc Bồ Đào Nha và trung tâm lịch sử của thành phố này được UNESCO công nhận là di sản thế giới từ năm 1996.